INSTITUT FÜR CHEMIE

Das wissenschaftliche Ziel ist die Weiterentwicklung der Sorangicine und Neosorangicine zu einem
Antibiotikum, mit dem insbesondere Acinetobacter baumannii und Mycobakterien bekämpft werden können.
Acinetobacter wird von der WHO als "critical" eingestuft, da sich insbesondere in Krankenhäusern immermehr multi-resistente Stämme entwickeln. Mycobacterium tuberculosis ist jährlich für mehrere MillionenTote verantwortlich und bisher nicht optimal therapierbar.
Die Neuartigkeit des Ansatzes liegt einerseits in der Verfügbarkeit von neuen, proprietären Derivaten mitverbesserter Aktivität, die biotechnologisch herstellbar sind. Andererseits steht auch ein Syntheseverfahrenzur Verfügung, das es erstmals erlaubt, die Substanzklasse in größeren Mengen bereit zu stellen und zur Herstellung weiterer synthetischer Derivate nutzbar ist. Speziell die kürzliche Entdeckung der Neosorangicine eröffnet vielversprechende Möglichkeiten, um über SAR-Studien Derivate mit verbesserterAktivität zu konzipieren.

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Das Projekt befasst sich mit der Synthese neuer Antitumor-Wirkstoffe, welche sich momentan in der klinischen Entwicklung befinden. Unsere Aufgabe besteht darin, Alternativsynthesen für Partialstrukturen dieser Wirkstoffklasse zu entwickeln. Es handelt sich um komplexe asymmetrische Synthesen, wobei eine hohe Flexibilität und Robustheit in der Strategie verlangt wird.
Ein zusätzlicher Aspekt der durchgeführten Synthesen besteht darin, alle Reaktionen so zu gestalten, dass sie auch im Pilot-Plant-Maßstab durchgeführt werden können.

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Das Projekt widmet sich der Evaluierung eines neuen Typs myxobakterieller Antibiotika, für die wir
den Trivialnamen Neosorangicine vorschlagen. Diese neuen Maktolide wurden am HZI aus Kulturen des Myxobakteriums Sorangium cellulosum isoliert. Sie sind chemisch verwandt mit den Sorangicinen, die Inhibidoren der RNA-Polymerase darstellen und bekanntlich keine intrinsiche Toxizität aufweisen. Die Neosorangicine haben Potenzial, um als Breitspektrumsantibiotika eingesetzt zu werden, wenn es gelingt, ihre noch mäßigen Wirkungen gegen Pseudomonas aeruginosa und andere gramnegative Problemkeimezu verbessern.
Dies soll im Rahmen des aktellen Projekts mit Hilfe von Medizinalchmie an Hand von
Derivatierungen des Naturstoffs nach biotechnologicher Produktion und an Hand einer parallel laufenden Totalsynthese erfolgen. Das aktuelle Projekt soll zur Vorbereitung einer grlößeren Kooperation dienen, bei dem dann der Transfer der Substanzklasse in die späte Präklinik angestrebt werden soll.

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Das Projekt gefaßt sich mit der Totalsynthese von Sorangicin A, ein komplexer Naturestoff welcher aus Myxobakterien isoliert wurde. Die Substanz besitzt eine starke antibiotische Wirkung und könnte als Therapeutikum gegen TB genutzt werden.
Die Struktur von Sorangicin A ist ungewöhnlich und sehr komplex. Wir konnten innerhalb des Projekts einen sehr effizienten Zugang der relevanten Bausteine erarbeiten, welche jetzt zusammengesetzt werden müssen.

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Innerhalb des Projekts gelang die Totalsynthese von 8,9-Dehydro-epothilon C. Epothilone sind Wirkstoffe zur Theraphie von Krebs und eine Substarnz wurde bereits im Oktober 2007 als Krebsmedikament zugelassen. Die im Rahmen des Projekts synthetisierte Verbindung kommt in der Natur nicht vor, besitzt jedoch auf Grund der Doppelbindung in 8,9 eine Vorzugskonformation für Tubulin, so dass von einer interessanten biologischen Wirkung ausgegangen werden kann. Die biologischen Daten werden momentan ermittelt.

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Es wurden asymmetrische Synthesen der entsprechenden Schlüsselbausteine entwickelt, welche im geplanten Projekt in kovergenter Syntheseführung verknüpft werden und den Naturstoff ergeben sollten. Der Aufbau der Trieneinheit erfolgt über katalytische metallorganische Kupplungsreaktionen

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Auftrennung diverser Extrakte aus Alliumgewächsen durch Entwicklung entsprechender Trenntechniken. Identifikation der Inhaltsstoffe, Strukturaufklärung und Synthese. Danben wird die biologische Wirkung in diversen Assays getestet (Kooperation)

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Basierend auf einer konvergenten Synthesestrategie werden neue Epothilon-Analoga synthetisiert. Ein besonderes Interesse liegt in der biologischen Aktivität der synthetisierten Substanzen. Neben der Laborsynthese wird auch an "in silico" Studien gearbeitet, um Struktur-Wirkungs-Beziehungen abzuleiten.

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Ausgehend von Glucose soll der komplett funktionalisierte Dihydropyranbaustein synthetisiert werden. Zusätzlich wird durch eine streoselektive Ferrier-Umlagerung die benötigte Seitenkette aufgebaut. Von besonderem Interesse ist der stereoselektive Aufbau der trisubstituierten Doppelbindung.

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Synthese 13C-markierter Epothilone und deren Wechselwirkungen mit Tubulin

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Synthese von Analoga und Aufklärung von Struktur-Wirkungs-Beziehungen

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Methodenentwicklung zur Synthese der D,E,F-Untereinheiten mittels intramolekularer [3+2]-Cycloaddition von Allylsilanen.

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